膝骨关节炎中医药临床研究的问题与启示
膝骨关节炎是临床常见病，也是中医骨伤科治疗的优势病种之一【1-2】，但目前膝骨关节炎的中医药临床及科研工作中却存在诸多问题。本文就KOA的中医证候与证素、风寒湿外邪等环境因素对KOA的影响以及KOA中医药临床研究中的方法学问题进行了探讨，以期为以后的研究者提供一些参考。
与很多疾病一样，KOA的中医证候分型尚未统一。近年的研究中常依据辨证结果将KOA分为气滞血瘀证、寒湿痹阻证、肝肾亏虚证及气血虚弱证【2】；或分为肾虚髓亏证、瘀血阻滞证及阳虚寒凝证【3】；或分为肝肾不足、筋脉瘀滞证，脾肾两虚、湿注骨节证及肝肾亏虚、痰瘀交阻证【4】等。我们曾通过文献研究发现，国内不同地区OA患者的中医证候具有一定的地域性，如西部地区风寒湿痹证候较多，南部地区多为湿热相关的证候。总体而言，国内OA患者以“寒湿”“湿热”“亏虚”等证候居多【5】。在临床实践中，除证候不统一外，应用某一证候标准辨证时，还容易出现某一患者同时符合多个证候（如肝肾亏虚证与气血虚弱证不易区分）或无法确定对应的证候（某些单纯疼痛的KOA患者常有平和证候表现）等情况。
基于以往研究中证候存在的问题，同时为了更好地指导临床辨证，我们进行了KOA证素研究的探索。证素是构成证候名称的要素，是根据中医理论提炼出的不能再分解的基本诊断单元。证候具有动态、演变、灵活、复杂的特征，而证素则具有有限、固定、静止的特征【6】。与证候相比，证素属于一级归纳，简洁明了，不易混淆，对KOA的中医临床研究具有一定参考意义【7】。
横断面研究发现KOA的证素表现包括偏寒（15.4％）、偏热（2.9％）、偏虚（25.0％）和偏寒偏虚（41.3％），同时有部分人群寒、热、虚的表现都不明显，即平和证素人群（15.4％）（表1）【8】。对KOA患者的全膝关节磁共振评分进行分析，结果发现，以偏寒证素为主要表现的KOA患者的全膝关节磁共振评分的软骨部分积分权重较大，以偏热证素为主要表现的KOA患者的滑膜积分权重较大，以偏虚证素为主要表现的KOA患者的软骨下骨部分积分权重较大。这些不同证素对应的关节结构靶位，也是当前OA结构性保护药物研发的靶标方向【9】。我们进一步将证素、靶位、临床常用的中医治则及西药进行整合，初步提出基于证素类型的KOA治疗策略（表2）。
OA是一种生物力学因素和生物学因素共同作用导致的疾病。中医骨伤科有筋骨并重、从筋治骨的理念，即对软组织功能（包括经络、经筋等）的调整可以起到微调生物力学功能和肢体力线的作用，从而达到治疗骨性疾病的目的。对于平和证素的患者，需要注重调整下肢生物力线。在这些方面，很多学者已进行了相关的探索【10-11】。但对KOA局部证素的探索并不排斥整体的证候判断，而是与证候互为补充，为临床提供有益的参考。
中医学将KOA归到痹证范畴，临床上KOA在秋冬季发病也更多【12】，但目前尚无高级别循证医学证据表明KOA的发病与天气有关【12】。著名OA学者Tim McAlindon通过临床研究证实，OA疼痛会受到气压和环境温度的影响【13】。相关的动物实验显示，风寒湿外部因素刺激可以引起局部炎症介质水平明显增高，并可诱发软骨终板退变【14-15】。临床试验中，给予散寒湿中药治疗后，KOA患者的中医症状也可以在短时间内得到改善，疗效优于安慰剂治疗【16-17】。
临床研究中采用风寒湿量表及西安大略和麦克马斯特大学OA指数量表分别评估KOA患者感受外邪情况及KOA症状，并检测患者血液中炎症因子的水平，纠正相关协变量后得到的结果是：
①患者的风寒湿积分与血液中的白细胞介素６水平呈高度正相关；
②患者的风寒湿积分也与症状呈正相关；
③在白细胞介素６影响KOA症状的模型中，当加入风寒湿积分因素时，其影响水平会受到显著影响，提示风寒湿外邪因素在一定程度上介导了炎症因素的病理作用（图１）。但以上研究结论还需要更多的前瞻性研究去证实。
探讨KOA发生、发展的危险因素和因果关系，队列研究是一种非常重要的研究方法。国外针对OA的队列研究非常活跃，其中Framingham骨关节炎研究开展最早，以后相继出现不同国家有关ＯＡ的代表性研究，包括大样本、多中心的前瞻性队列研究—OA创始研究等。相对于这些研究，国内鲜有OA队列研究的报道，且很少涉及中医学的相关因素。
在队列研究中，中医学相关因素的特点与作用可能被忽略，主要表现在：
①当前KOA队列研究多从Kellgren-Lawrance影像学分级Ⅱ级开始；这种设计对研究KOA的进展因素有很多优越之处，也可以在很大程度上减少样本量【18】，但可能会将某些在起始阶段就影响KOA发生的中医学因素（如风寒湿外邪等因素）排除在队列之外【图二（1）】。
②中医学因素与西医学因素可能存在交互影响和作用【图二（2）】。
如中医体质因素可能与体质量指数有关，风寒湿因素又可能影响炎症介质水平等。这种情况下，如果纠正西医学相关协变量不当，就可能使中医学因素的影响水准受到影响，增加Ⅱ类错误的可能性。
K-L分级:Kellgren-Lawrance影像学分级
此外，当前中医药治疗KOA的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）也存在一定的不足。总体看来，我国ＫＯＡ临床定群研究水平和数量都较西方有很大差距，而且开展了过多低质量的RCT研究。
主要问题在于：
①不规范的设计和实施。未能按照临床试验的标准流程进行规范注册、实施与写作，有些研究冠以RCT之名却未按照RCT的规范实施。
②缺乏长期观察。针对KOA结构性改变的靶点干预研究，需要１年以上的观察周期，但当前的中医药相关研究多为１～２个月的症状性观察。
③主要结局指标模糊、主要结局指标与样本量计算不对应。在当前的中医药干预KOA的研究中，很多研究同时开展多项结局指标观察，然而样本量计算却没有与主要结局指标对应，而是以次要结局指标来推导研究结论，导致RCT的科学性受到影响，也导致出现了很多超高有效率的研究结果。
④方法学问题。中医学对OA认识的重要因素，如痹证因素等，难以通过随机设计消除偏倚，病证结合等体现中医药临床特色与实际的设计也需要进一步探索。
小 结
通过以上问题的分析和探讨，我们提出态靶结合、宏微观并重、大小数据对接的３种应对策略。在临床中可将反映全身状态的证候与局部靶位的证素结合参考，即“态”“靶”结合；
作为全关节疾病的OA，在考虑内分泌、代谢、炎症、生物力学等微观因素的同时，也不能忽视风寒湿外邪等外界环境等宏观因素，即“宏”“微”观并重；
面对现有临床研究方法学问题时，在大数据时代，采用更多大数据的结果互参，将在一定程度上弥补现有临床研究的局限，即“大”“小”数据对接。
参考文献：
博士研究生导师，《中医正骨》杂志审稿专家。上海石氏伤科第五代传人，师从石印玉教授。先后主持国家自然科学基金项目３项，以通讯作者或第一作 者身份在SCT收录期刊发表论文18篇，2009年获得上海卫生系统青年人才最高荣誉奖—银蛇奖三等奖。作为研究团队成员之一，创制治疗骨关节炎中药新药“芍药舒筋 片”“怀珍养肝胶囊”，获得新药发明专利授权２项。
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